Há aproximadamente 22 anos algo realmente estranho aconteceu na casa da família Winchester. Algo que até hoje não deixa o pai e seus dois filhos dormirem tranquilos.
Uma força do mal, apresentada como um demônio, arranca a vida de Mary Winchester de uma forma macabra: enquanto o pequeno Sam dorme tranquilo em seu berço, sua mãe é presa sangrando no teto e começa a pegar fogo, dando tempo apenas para seu marido, John Winchester, tirar Sam de seu berço e entregá-lo ao irmão, Dean. O caso foi tratado pelos policiais apenas como um incêndio comum, mas o que pai e filhos sabem é que a verdade parece ser bem mais complicada do que isso.
Após esse acontecimento as vidas de John, Dean e Sam Winchester mudam radicalmente. Em busca de vingança, o trio parte em busca do que tenha levado Mary; e assim seu trabalho não oficial passa a ser o extermínio dessas coisas Sobrenaturais que infestam a Terra.